JECCR & Trends Cell Biol：揭示肿瘤抑制蛋白p53的单一突变影响人类胰腺癌进展背后的分子机制

当细胞生长失控时，恶性细胞就会开始增殖，癌症就会在称之为肿瘤发生的过程中发展，每个人体内的细胞分裂都会发生错误，但复杂的机制通常会确保仅有健康细胞会复制，而损伤的细胞则会死亡，换句话说，肿瘤一开始就不会出现。这一过程的一个帮手就是肿瘤抑制子p53，然而，当其发生突变时其就不再能完成日常的工作了，截止到目前为止，研究人员一直认为，所有突变类型的过程都是一样的。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上题为“Selective metabolic regulations by p53 mutant variants in pancreatic cancer”的研究报告中，来自康斯坦茨大学等机构的科学家们通过研究揭示机体的肿瘤抑制子p53的突变如何影响胰腺癌的发生和进展。

在DNA受损的情况下，p53蛋白的任务就是阻止受影响细胞的增殖，从而就能为细胞修复提供额外的时间；如果这种修复失败的话，细胞就会自我毁灭并为一个尽可能完美的新细胞腾出空间，这一过程对于确保仅有健康细胞繁殖而且不受控制的增殖（比如癌症）不会发生或许是非常重要的。然而，p53能发生突变，随后其就不能够完全履行其实际的功能，这样一来，细胞生长就会不再延迟且没有时间进行修复，同时细胞死亡也不会开始，结果，退化的细胞最终就会繁殖，从而就会形成肿瘤。在大约三分之二的肿瘤中，p53蛋白的突变都能被检测到，因此，癌症研究人员目前正在研究更好地理解并抵消这种突变。

胰腺癌中p53突变体的代谢谱

这项研究中，研究人员比较了p53蛋白的两种突变，结果发现，其对于胰腺癌的代谢会产生不同的影响。此外，发表在Trends in Cell Biology杂志上的一篇综述文章提供了对这项原始研究的观点和看法。研究者Amelio说道，本文研究结果表明，第一种p53突变体能维持细胞中的线粒体功能和能量产生，同时还会影响细胞的抗氧化能力；而第二种p53突变体并不会表现出这种影响，而是会抑制促肿瘤代谢通路的激活，比如尿素循环（urea cycle）等。因此，p53蛋白的两种突变会选择性地控制胰腺癌中不同的代谢通路，这就为癌症研究开辟了新的路径。

研究者表示，此前研究在很大程度上认为，区分p53两种突变体并不是那么重要，重要的是其存在一定的突变。这一假设就引发了围绕该领域相互矛盾的观察性研究结果的争论，而本文研究强调，未来研究人员不再需要将这一突变视为同质性的群体，而是需要系统性地分析每一个突变体。据研究者介绍，目前他们才刚刚开始理解p53突变蛋白的真正相关性，只有利用能更精确反映肿瘤生态的模型进行系统性地分析才能帮助研究人员更深入地理解背后的机制。

综上，本文研究阐明了p53 R270H和p53R172H两种突变对胰腺导管腺癌细胞代谢的突变特异性影响，强调了从将p53突变体视为一种同质群体转变到对每一种特殊的p53突变蛋白进行系统性评估的重要性，此外，本文研究还强调了利用能更精确反映肿瘤生态学的模型来进一步探究p53突变蛋白的重要性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Caporali, S., Butera, A., Ruzza, A. et al. Selective metabolic regulations by p53 mutant variants in pancreatic cancer. J Exp Clin Cancer Res 43, 310 (2024). doi：10.1186/s13046-024-03232-3

Alessio Butera,Ivano Amelio. Deciphering the significance of p53 mutant proteins, Trends in Cell Biology (2024). DOI:10.1016/j.tcb.2024.06.003